Forskningen, publicerad i tidskriften Nature Communications, fann att cirkadiska klockproteiner REV-ERBα (och REV-ERBβ) är nyckelregulatorer för DNA-reparation, särskilt genom den icke-homologa ändanslutningsvägen (NHEJ).
"Dyrgrytmer är avgörande för många aspekter av mänsklig fysiologi, inklusive sömn-vakna cykler, hormonreglering och metabolism", säger huvudförfattaren Richard Schwartzentruber, doktorand i labbet av Northwesterns Dr. Joseph Takahashi, Charles E. och Susan T. .
"Våra fynd avslöjar ett helt oväntat samband mellan dygnsrytmer och kroppens svar på DNA-skadande ämnen som UV-ljus, som är den främsta miljöorsaken till hudcancer", sa han.
Dygnsrytm är interna kroppsklockor som reglerar många fysiologiska och beteendemässiga processer under cirka 24-timmarscykler. Störningarna på dessa interna klockor orsakade av det moderna livet, såsom skiftarbete och jetlag, har kopplats till ökad cancerrisk hos människor.
I mer än 40 år har forskare vetat att störda dygnsrytmer, i form av mutationer eller förändrad funktion av dygnsklocksgener, är förknippade med DNA-reparationsbrister och ökad cancerrisk. De bakomliggande orsakerna var dock inte klara.
"Vår forskning var ursprungligen inspirerad av sambandet mellan störda dygnsrytmer och cancer," sa Schwartzentruber. "Vi ville förstå hur förlusten av dygnsklockans funktion, särskilt av REV-ERB-proteinerna, kan leda till ökade nivåer av DNA-skador och främja bildning av hudcancer i djurmodeller."
För att undersöka detta använde forskarna möss med specifika dygnsrytmklockgenmutationer som efterliknar tillstånd som observerats i mänskliga cancerformer. De fann att möss som saknade antingen REV-ERBα eller REV-ERBβ hade försämrad DNA-reparation och ökad känslighet för DNA-skadande medel som ultraviolett (UV) strålning, som är en känd orsak till hudcancer.
Ytterligare analys avslöjade att den minskade DNA-reparationskapaciteten hos möss med REV-ERB-brist berodde på dysregleringen av NHEJ-vägen, ett kritiskt system i cellen som reparerar skadat DNA.
För att bättre förstå de cellulära och molekylära mekanismerna som ligger bakom detta samband, isolerade og studerade forskarna sedan hudceller från mössen. De använde avancerade bildverktyg och molekylärbiologiska tekniker för att mäta DNA-skador och reparationer i dessa celler.
"Vi fann att REV-ERBα är specifikt rekryterad till platser med DNA-skador i hudceller," sa Schwartzentruber. "REV-ERBα verkar spela en viktig roll för att främja DNA-reparationsprocessen som svar på DNA-skadande medel."
Forskarna validerade dessa fynd även i mänskliga hudceller, vilket visade att den DNA-reparationsfrämjande funktionen hos REV-ERB-proteiner bevaras mellan möss och människor.
"Vår studie ger det första molekylära beviset för att REV-ERB-proteiner är avgörande för DNA-reparation i huden," sa Schwartzentruber. "Vi tror att detta kan förklara kopplingen mellan störda dygnsrytmer och ökad cancerrisk som observerats hos människor."
Att förstå dygnsklockproteinernas roll i DNA-reparation kan leda till nya strategier för att mildra effekterna av störda dygnsrytmer eller utvecklingen av DNA-reparationsfrämjande läkemedel efter REV-ERBs.
"Dessa fynd avslöjar en viktig ny dimension av dygnsbiologi och föreslår potentiella terapeutiska vägar för att främja DNA-reparation och förebygga hudcancer," sa Takahashi.
