Forskare från Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania har avslöjat en nyckelmolekylär mekanism som ligger till grund för proteinkohesinets roll i cancer och hjärtutveckling. Studien, publicerad i tidskriften Nature, belyser hur cohesin – tidigare känt för sin roll i att upprätthålla kromosomernas struktur – också reglerar genuttryck, vilket öppnar nya vägar för potentiella terapeutiska ingrepp i dessa sjukdomar.

Cohesin är ett proteinkomplex som är involverat i att hålla ihop systerkromatider under celldelning. Även om dess roll i kromosomsegregeringen har varit väletablerad, har nyare studier föreslagit att sammanhållningar kan ha ytterligare funktioner. Detta forskarteam, ledd av Dr. Mitchell Guttmans labb, försökte dechiffrera hur kohesin är involverat i att reglera genuttryck.

Med hjälp av en teknik som kallas "ChIA-PET" identifierade forskarna regioner i genomet där kohesin binder och hur dessa regioner interagerar med varandra. De upptäckte att cohesin loopar samman distala regulatoriska element, kända som förstärkare, med specifika genpromotorer, vilket möjliggör långväga interaktioner som kontrollerar genuttryck.

Ett specifikt genlokus som fångade deras uppmärksamhet var MYC-onkogenen, ofta amplifierad och överuttryckt i olika cancerformer. De fann att kohesin förmedlar interaktioner mellan regulatoriska element som ligger flera tusen baspar bort från MYC-promotorn. Dessa interaktioner resulterar i förbättrat MYC-uttryck, vilket bidrar till cancerutveckling.

Forskarna tittade också på cohesinets roll i hjärtutvecklingen. Genom att ta bort kohesin specifikt i hjärtat på möss, observerade de onormala hjärtstrukturer och hjärtsvikt. Ytterligare analys avslöjade att cohesin orkestrerar uttrycket av gener som är avgörande för hjärtutvecklingen, såsom de som reglerar hjärtmuskelkontraktion.

I en kommentar om betydelsen av deras fynd, förklarade Dr Guttman, "Vår studie har visat att kohesin inte bara är ett strukturellt protein utan också en nyckelregulator för genuttryck. Denna nya funktion kan ligga till grund för kopplingen mellan kohesinmutationer och olika mänskliga sjukdomar, inklusive cancer och hjärttillstånd Genom att förstå de inblandade molekylära mekanismerna kan vi utforska nya terapeutiska strategier som modulerar cohesins aktivitet och potentiellt behandla dessa sjukdomar mer effektivt."

Att rikta in sig på kohesinkomplexet terapeutiskt har varit en utmaning på grund av dess väsentliga roll i kromosomsegregeringen. Upptäckten av dess inblandning i genuttryckskontroll ger emellertid en ny vinkel för terapeutisk utveckling. Genom att manipulera cohesins interaktioner med specifika förstärkar-promotorregioner kan forskare selektivt modifiera genuttrycksmönster och motverka dysregleringar associerade med sjukdomar som cancer och hjärtsvikt.

Denna forskning ger en djupare förståelse av cohesins roll bortom kromosomsegregering, vilket belyser dess centrala roll i reglering av genuttryck. När forskningen fortsätter kommer fokus att skifta mot att översätta dessa fynd till potentiella terapier som kan modulera kohesinaktivitet för att behandla olika mänskliga sjukdomar.