Ablestock.com/AbleStock.com/Getty Images
I genomet fungerar de fyra nukleotiderna - adenin (A), cytosin (C), guanin (G) och tymin (T) i DNA - som alfabetet som kodar för varje protein. En punktmutation byter ut en av dessa bokstäver mot en annan, en till synes mindre förändring som kan få djupgående konsekvenser.
När en enkelbasförändring introducerar ett stoppkodon (UAA, UAG eller UGA) till en kodande sekvens möter ribosomen en signal som stoppar translation. Den resulterande polypeptiden är trunkerad och saknar kritiska funktionella domäner. Eftersom ribosomen inte kan läsa längre än det förtida stoppet, översätts aldrig nedströms mRNA.
Celler har ett kvalitetskontrollsystem som kallas nonsens-medierat förfall . Om mRNA innehåller ett tidigt stoppkodon, flaggar NMD-maskineriet det för snabb nedbrytning. Genom att eliminera defekta transkript, förhindrar cellen produktionen av trunkerade, potentiellt skadliga proteiner. Detta betyder dock också att proteinet helt enkelt inte görs alls.
Punktmutationer kan också förändra icke-kodande regulatoriska element - promotorer, förstärkare eller transkriptionsfaktorbindningsställen. En enda nukleotidförändring kan försvaga eller avskaffa bindningen av transkriptionsfaktorer, vilket effektivt stänger av en gen och stoppar proteinsyntesen helt.
Effekten av en nonsensmutation beror på var den uppstår och vilket protein den stör. En mutation nära 5′-änden av en gen kan trunkera det mesta av proteinet, medan en nära 3′-änden bara kan ta bort en liten svans. Ungefär 15–30 % av ärftliga mänskliga sjukdomar, från cystisk fibros till blödarsjuka, kan tillskrivas nonsensmutationer.
Att förstå dessa mekanismer är avgörande för att diagnostisera genetiska störningar, utforma genredigeringsterapier och utveckla riktade läkemedel som kan kringgå eller korrigera för tidiga stoppkodoner.
