För att avslöja de mystiska mekanismerna för läkemedelsstyrka för behandling av hjärtarytmier, en grupp forskare vid UC Davis har utvecklat nya simuleringar som ger insikter om vitala interaktioner mellan läkemedel och hjärtceller i atomskala.

Dessa simuleringar, publicerad idag i PNAS ( Förfaranden från National Academy of Sciences ), kan leda till bättre utveckling av nya antiarytmiska läkemedel som riktar sig mot spänningsstyrda natrium (NaV) -kanaler, specialiserade proteinmolekyler i hjärtcellsmembranet.

Natriumkanaler fungerar som portvakter som reglerar den elektriska aktiviteten hos hjärtceller. När de elektriska signalerna som koordinerar hjärtslagen inte fungerar korrekt, hjärtat kan uppleva oregelbundna hjärtslag och anses vara arytmiskt.

En klass av antiarytmiska läkemedel fungerar på NaV -kanaler för att påverka hjärtats elektriska aktivitet och dess slag. Än, de långvariga misslyckandena vid läkemedelsbehandling av hjärtrytmstörningar härrör främst från oförmågan att förutsäga effekterna av utvecklade läkemedel på aktiviteten av NaV och andra hjärtjonkanaler.

"Innan vår studie, det har inte funnits någon effektiv preklinisk metod för att differentiera användbara eller potentiellt skadliga läkemedel på molekylär nivå, "sade Vladimir Yarov-Yarovoy, docent vid UC Davis Institutionen för fysiologi och membranbiologi.

"Att utveckla och screena nya läkemedel för behandling av hjärt -kärlsjukdomar och för att minimera deras biverkningar, det finns ett behov av att förstå mekanismen för antiarytmiska läkemedelsinteraktioner med NaV -kanaler i atomskala, " han sa.

Tack vare flera tekniska genombrott och ett ökande antal tillgängliga högupplösta strukturer för jonkanaler, såsom NaV, forskare kan nu simulera dessa strukturer och modulera hjärtcellernas aktivitet genom att studera deras interaktioner med atomupplösning. Forskarna kunde bygga en modell av den mänskliga NaV -kanalen baserad på strukturen hos den elektriska ål NaV -kanalen med hjälp av Rosetta beräkningsmodelleringsprogramvara.

NaV -kanaler öppnas så att natriumjonerna kan strömma in i hjärtcellerna och stängas inom millisekunder. När läkemedelsmolekylerna kommer in i dessa kanaler, de binder tätt till receptorstället inom proteinet som hindrar natriumjonerna från att komma in i cellen och blockerar kanalledningen. Denna förändring i ledningen påverkar hjärtats elektriska aktivitet och dess slag.

I de utvecklade atommodellsimuleringarna, två läkemedelsmolekyler ses passera in i kanalens centrala por och binda till receptorstället för proteinet som bildar "heta fläckar", områden där den mest gynnsamma interaktionen mellan läkemedel och proteiner förekommer. Denna bindningsaktivitet utlöser det som är känt som kanalens höga affinitetstillstånd.

"Kanalens höga affinitetstillstånd anses vara det viktigaste tillståndet för att studera mekanism för bindning av läkemedel-protein. Nu och för första gången, vi kan förstå hur denna bindningsprocess sker i atomskala, "Tillade Yarov-Yarovoy.

Multimikrosekundersimuleringar av lidokain (antiarytmiska och lokalbedövningsmedel) som interagerar med natriumkanaler avslöjade en kanalportåtkomstväg genom den intracellulära porten och en ny åtkomstväg genom en relativt liten lateral öppning som kallas fenestration.

Att kombinera mjukvara för molekylär modellering med simuleringar för att studera läkemedels-kanalinteraktioner är ett nytt tillvägagångssätt som möjliggör framtida automatiserad virtuell läkemedelsscreening. Denna teknik kan tillämpas på vilken jonkanal som helst och skulle gynna flera behandlingar. I sista hand, detta tillvägagångssätt avancerar precisionsmedicin genom att förutsäga individuella patienters svar på läkemedelsbehandling baserat på den specifika jonkanalmutation som patienten har.