Scripps Research och University of California, Los Angeles, har utvecklat metoder för att modifiera en bred klass av kemiska föreningar som vanligtvis används för att bygga läkemedelsmolekyler. Bilden visar hur denna molekylära redigering via CH-aktivering skulle fungera på vilken plats som helst på föreningen och i vilken ordning som helst. Kredit:Scripps Research
Kemister från Scripps Research och University of California, Los Angeles, har utvecklat metoder för exakt, flexibel modifiering av en bred klass av kemiska föreningar som kallas bicykliska aza-arener, som vanligtvis används för att bygga läkemedelsmolekyler.
Landmärkeprestationen, rapporterad 9 augusti 2022, i Nature , återspeglar ett kraftfullt nytt tillvägagångssätt som i allmänhet erbjuder mycket enklare och mer flexibel molekylär design, vilket gör det möjligt för kemister att syntetisera otaliga kemiska produkter – inklusive potentiella storfilmer – som tidigare var utom räckhåll.
"Dessa nya metoder ger effektivt kemister ett enhetligt, praktiskt, sent skede "molekylär redigering" verktygslåda för att modifiera bicykliska aza-arener på önskade platser i vilken ordning som helst – vilket kraftigt utökar mångfalden av läkemedel och andra användbara molekyler som kan byggas från dessa populära startföreningar", säger studiens medledare Jin-Quan Yu, Ph.D., Bristol Myers Squibb Endowed Chair in Chemistry och Frank och Bertha Hupp professor i kemi vid Scripps Research.
Yu och hans labb samarbetade om forskningen med labbet av Kendall Houk, Ph.D., framstående forskningsprofessor vid institutionen för kemi och biokemi vid UCLA. De första författarna till studien var postdoktorala forskarna Zhoulong Fan, Ph.D., och Xiangyang Chen, Ph.D., från Yu- respektive Houk-laboratoriet.
Att bygga organiska molekyler med laboratoriekemitekniker, en praxis som kallas organisk syntes, har alltid varit mer utmanande än att bygga saker i makroskala. Nere på den molekylära skalan styrs hur uppsättningar av atomer rör sig och binder till varandra av en mycket komplex blandning av krafter. Även om kemister har utvecklat hundratals reaktioner som kan omvandla utgångsföreningar till andra föreningar, har de saknat verktygssatser för att modifiera utbredda kolcentra som endast innehåller kol-vätebindningar.
Det ambitiösa målet, eller "Heliga Graal", för många syntetiska kemister har varit att utveckla flexibla och universella molekylära redigeringsmetoder som modifierar så många kolatomer som möjligt på vilken plats som helst genom att bryta kol-vätebindningar i startmolekylerna. Specifikt har syntetiska kemister velat, på ett strömlinjeformat och enkelt sätt, modifiera den valda atomen – vanligtvis kol – på ryggraden i en given organisk molekyl, och att modifiera mer än en av dessa kolatomer på molekylen, och i vilken ordning som helst.
Denna förmåga skulle göra konstruktionen av nya molekyler lika enkel som att skapa en mening genom att ändra enskilda ord efter behag. Men svårigheten att utarbeta reaktioner som kan rikta en modifiering till en specifik atom, och inte andra som kan vara praktiskt taget identiska i traditionella kemiska termer, har tenderat att få konceptet med molekylär redigering att verka som en omöjlig dröm.
Den nya metoden har förvandlat denna dröm till verklighet, åtminstone med avseende på en av de vanligaste klasserna av startmolekyler som används av farmaceutiska kemister. Bicykliska aza-arener är relativt enkla organiska molekyler som inkluderar två ringliknande ryggrader, mestadels gjorda av kolatomer men med minst en kväveatom. Myriad av befintliga läkemedel och medicinskt relevanta naturliga föreningar är byggda av bicykliska aza-aren-ställningar.
De nya metoderna tillåter kemister att selektivt modifiera flera kolatomer, när de är bundna till enkla väteatomer, på olika platser på bicykliska aza-arener. Den flexibla modifieringen av dessa platser tillåter nya, potentiellt farmaceutiskt relevanta strukturer som tidigare var svåra att syntetisera.
De nya metoderna är varianter av ett tillvägagångssätt som kallas CH (kol-väte) funktionalisering:att ta bort en vanlig väteatom från en kolatom och ersätta den med en mer komplex uppsättning atomer. CH-funktionalisering är konceptuellt det enklaste sättet att lägga till komplexitet till en startmolekyl, och Yu-laboratoriet är känt för sina många innovationer inom detta område.
De nya metoderna använder specialdesignade hjälparmolekyler som kallas riktningsmallar som blir reversibelt förankrade till startmolekylen, och som, precis som byggkranar, effektivt riktar CH-funktionalisering till de önskade platserna. Mallarna anses vara "katalytiska" eftersom de styr reaktionerna men inte konsumeras av dem, och därmed fortsätter att fungera utan att det behövs konstant påfyllning.
"En nyckelaspekt av vårt nya tillvägagångssätt är att mallarna styr CH-funktionaliseringen inte baserat på traditionella elektroniska kriterier, utan istället på avståndet och geometrin för vägen till målet", säger Yu.
Den nya uppsättningen tekniker bör vara lätta för kemister att använda och bör snabbt antas av läkemedelsindustrin och andra kemibaserade industrier, tillägger han.
"Vi förväntar oss också snart att bredda detta tillvägagångssätt till andra klasser av startföreningar," säger Yu. + Utforska vidare
