37 miljoner människor runt om i världen lever idag med Human Immunodeficiency Virus (HIV), som är ansvarig för ungefär 1,1 miljoner dödsfall orsakade av AIDS-relaterade tillstånd.

Viruset replikerar genom att sätta in sig i den genetiska koden för CD4+ -minne T-celler, mänskliga immunceller som är viktiga för kroppens immunsvar. Medan antiretroviral terapi (ART) kan störa denna replikeringsprocess, fullständig eliminering av viruset är en utmaning, eftersom hiv har latenta virusreservoarer i kroppen som kan hjälpa till att återupprätta infektion. Virala reservoarer finns i vilande CD4+ -minne-T-celler som upprätthåller replikationskompetent hiv under längre tidsperioder, möjliggör virusbeständighet även vid immunövervakning eller antiretroviral terapi.

Som Naveen Vaidya, matematikprofessor vid San Diego State University, förklarar, "För närvarande finns det inget botemedel mot hiv, förmodligen på grund av etablering av latent infekterade celler som inte kan förstöras med tillgänglig antiretroviral terapi. Därav, Huvudfokus för nuvarande HIV -forskning har varit att förstöra hiv latenta infektioner, och som en del av detta arbete, initiering av antiretroviral behandling tidigt i infektionen för att undvika bildning av latent infekterade celler har ansetts vara ett potentiellt sätt att lyckas med HIV -bot. "

Även om tidig behandling av infektion har visat sig begränsa och till och med utrota viruset vid profylaktiska behandlingar före och efter exponering, vissa studier har visat blandade resultat med avseende på deras effekt på viral rebound. Dessutom, faktorer som avgör framgången för tidig behandling är dåligt förstådda och den exakta tidpunkten för etablering av latenta reservoarer hos människor efter infektion är inte känd. Detta kräver utveckling av effektiva strategier för att kontrollera latent infekterade celler. De farmakodynamiska egenskaperna hos läkemedel och deras effekter på behandlingens framgång har hittills fått liten uppmärksamhet.

I ett papper som publicerade denna vecka i SIAM Journal on Applied Mathematics , Vaidya och Libin Rong, en matematikprofessor vid University of Florida, föreslå en matematisk modell som undersöker effekterna av läkemedelsparametrar och doseringsscheman på HIV -latenta reservoarer och viral belastningsdynamik.

"Vår forskning använder matematisk modellering för att få djupare insikter om effekterna av antiretroviral terapi på hiv -latenta infektioner, och framhåller att läkemedels farmakodynamik - och därmed, valet av läkemedel - som används i behandlingsregimer kan vara en avgörande faktor för framgångsrik terapi, "Säger Vaidya.

Medan tidigare matematiska modeller har hjälpt till att analysera dynamiken hos latent infekterade celler, studier som undersöker antiretroviral terapi och den resulterande farmakodynamiken i latent reservoardynamik saknas.

"Vi har utvecklat teorier om infektionströskel som hjälper till att identifiera värden för läkemedelsrelaterade parametrar för att undvika latenta infektioner, "Vaidya säger." Våra resultat på detaljerad analys av farmakodynamik kan bidra väsentligt till studien av läkemedelsrelaterade parametrar för att kontrollera HIV-latent infektion och eventuellt HIV-bot. "

Deras modell fokuserar specifikt på effekten av antiretroviral terapi tidigt i behandlingen för att kontrollera latent infekterade celler. Med hjälp av ett realistiskt periodiskt läkemedelsintagsscenario för att få ett periodiskt modellsystem, författarna studerar lokala såväl som globala egenskaper hos infektionsdynamik, beskrivs via differentialekvationer. Modellen tar hänsyn till oinfekterade målceller, produktivt infekterade celler, latent infekterade celler, och fria viruskoncentrationer som ömsesidigt uteslutande fack.

För närvarande tillgänglig antiretroviral terapi visar antiviral aktivitet antingen genom att minska infektionshastigheten eller virusproduktionshastigheten. Baserat på en klassisk dos-respons relation, författarna formulerar kvarvarande virusinfektion och kvarvarande virusproduktion under antiretroviral terapi.

Variationer i specifika läkemedelsparametrar visar sig antingen generera ett infektionsfritt steady state eller ihållande infektion. En viral invasionströskel, härledd utifrån modellen, ses att styra den globala stabiliteten hos det infektionsfria steady state och viral persistens.

"Farmakodynamiska parametrar och doseringsschema kan ha betydande inverkan på resultaten av infektionsdynamik hos HIV -patienter. Denna effekt är särskilt uttalad vid tidig och förebyggande behandling, "Vaidya påpekar. Författarna visar att invasionströskeln är mycket beroende av några farmakodynamiska parametrar. Vaidya fortsätter, "Dessa parametrar kan avgöra om latent infektion kommer att fastställa eller inte; i allmänhet, behandlingsregimer som innehåller läkemedel med en större lutning av dos-svarskurvan, ett högre förhållande av maximal dos till 50% hämmande koncentration, en längre halveringstid och ett mindre doseringsintervall, har potential att förhindra eller skjuta upp uppkomsten av virusinfektion. Således, val av läkemedel är nyckeln till framgångsrik botemedel via tidig behandling. "

Vaidyas resultat visar att profylax eller mycket tidig behandling med läkemedel med en god farmakodynamisk profil potentiellt kan förhindra eller skjuta upp etablering av virusinfektion. Endast läkemedel med korrekta farmakodynamiska egenskaper som ges med rätt intervall kan framgångsrikt bekämpa infektion. "Dock, när den latenta infektionen är etablerad, de farmakodynamiska parametrarna har mindre effekt på den latenta reservoaren och virusdynamiken, "Vaidya säger." Detta beror på att den latenta reservoaren kan upprätthållas genom hemostas av latent infekterade celler eller andra mekanismer snarare än pågående kvarvarande virala replikationer. "

Ansträngningar för att maximera effekten av HIV -terapi och utförandet av olika behandlingsregimer är avgörande för att minska sjukdomens börda för folkhälsan. Matematisk modellering erbjuder en teoretisk ram för att utvärdera läkemedels farmakodynamik och deras antivirala effekter på hiv -dynamik.

"Matematiska modeller kan användas för att analysera och simulera ett stort antal behandlingsscenarier, som ofta är omöjliga och/eller extremt svåra att studera in vivo och/eller vitro experimentella inställningar, "som Vaidya förklarar." Resultaten från dessa modeller kan också ge nya teman för ytterligare experiment. Till exempel, våra modelleringsresultat i denna studie tyder på att läkemedlen med en större lutning av läkemedelssvarskurvan, såsom proteashämmare, är mer effektiva för att kontrollera latenta infektioner, och därför måste sådana läkemedel i behandlingsregimer inkluderas i ytterligare experimentella studier. "

Även om dessa teoretiska resultat erbjuder användbara idéer för att utveckla behandlingsprotokoll, dessa in vivo och in vitro experimentella studier behövs för att korrekt utforma behandlingsregimer för framgångsrik kontroll av latenta infektioner. "Vår grupp och samarbetspartners kommer att fortsätta att utveckla matematiska modeller för att studera effekter av farmakodynamik på latent infektion av HIV, inklusive modellerna med framväxten av läkemedelsresistens, "säger Vaidya." Dessutom, vår framtida modelleringsstudie kommer att inkludera effekterna av läkemedelsfarmakodynamik på behandlingsresultat hos HIV -patienter under konditionering av missbruk, och identifiera optimala kontrollregimer för framgångsrik minskning av latenta infektioner. "