Noradrenalintransportören, även känd som noradrenalintransportören (NET), är en medlem av familjen monoamintransportörer (MATs), som även inkluderar serotonintransportörer (SERT) och dopamintransportörer (DAT). Dessa transportörer reglerar tillsammans neurotransmittorkoncentrationer vid synapser och upprätthåller neurotransmittorbalans i kroppen.
MAT:s är primära mål för psykostimulantia och antidepressiva medel, och onormal NET-funktion är nära kopplad till neuropsykiatriska störningar som ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder).
Funktionen av MAT regleras av kolesterol och lipidmedierad oligomerisering. Både NET och SERT har visat sig vara associerade med kolesterolrika regioner i hjärnvävnad och transfekterade cellinjer.
Fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat (PIP2) främjar NET-dimerisering och reglerar substratutflöde. Begränsad strukturell information har dock hindrat förståelsen av exakta bindningssätt för NET med substrat och antidepressiva medel, mekanismerna för selektivt igenkännande av antidepressiva medel av tre MAT-subtyper och de exakta mekanismerna genom vilka kolesterol och lipider reglerar NET-funktionen och dess oligomeriseringsprocess.
I en studie publicerad i Nature , en forskargrupp ledd av Eric H. Xu (Xu Huaqiang) och Yang Dehua från Shanghai Institute of Materia Medica vid den kinesiska vetenskapsakademin, med hjälp av enpartikelkryoelektronmikroskopi, erhöll åtta högupplösta strukturer av den mänskliga NET-homodimeren .
De erhållna strukturerna, som de första högupplösta strukturerna av fullängds vildtyp humant NET, inkluderade den ockluderade konformationen bunden med substrat noradrenalin (NE), apo-tillståndet utan substrat bundet och de utåt öppna konformationerna bundna med sex antidepressiva medel (nisoxetin, amitriptylin, maprotilin, nomifensine, tomoxetin och nefopam), med upplösningar från 2,9 till 3,4 ångström.
Baserat på dessa högupplösta strukturer avslöjade forskare att NET bildar en homodimer som medieras av kolesterol och lipider vid gränssnittet, vilket representerar en ny mekanism för transportördimerisering. De avslöjade också hur det naturliga substratet noradrenalin binder i den centrala fickan av NET. Dessutom visade de att strukturer med sex olika antidepressiva medel illustrerar överlappande men distinkta bindningssätt, vilket ger subtypselektivitet framför andra monoamintransportörer.
Dessa fynd, genom att avsevärt förbättra förståelsen av NET:s struktur, reglering och hämning, kommer att hjälpa strukturbaserad antidepressiv läkemedelsdesign och terapier för neuropsykiatriska sjukdomar.
Uppenbarelserna angående det unika NET-homodimergränssnittet och kolesterolberoende reglering är av intresse för membranprotein- och transportörfälten, och ger en ledtråd för "lipid-flotten"-modellen av cellmembran.
Mer information: Heng Zhang et al, Dimerization and antidepressant recognition at noradrenaline transporter, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07437-6
Journalinformation: Natur
Tillhandahålls av Chinese Academy of Sciences
