Artificiell intelligens (AI) har många tillämpningar inom hälso- och sjukvården, från att analysera medicinsk bildbehandling till att optimera genomförandet av kliniska prövningar och till och med underlätta upptäckt av läkemedel.
AlphaFold2, ett artificiellt intelligenssystem som förutsäger proteinstrukturer, har gjort det möjligt för forskare att identifiera och trolla fram ett nästan oändligt antal läkemedelskandidater för behandling av neuropsykiatriska störningar. Nyligen genomförda studier har dock sått tvivel om exaktheten hos AlphaFold2 i modellering av ligandbindningsställen, de områden på proteiner där läkemedel fäster och börjar signalera inuti celler för att orsaka en terapeutisk effekt, såväl som möjliga biverkningar.
I en ny artikel fastslog Bryan Roth, MD, Ph.D., Michael Hooker Distinguished Professor of Pharmacology och chef för NIMH Psychoactive Drug Screening Program vid University of North Carolina School of Medicine, och kollegor vid UCSF, Stanford och Harvard. att AlphaFold2 kan ge korrekta resultat för ligandbindande strukturer, även när tekniken inte har något att gå ifrån. Deras resultat publicerades i Science .
"Våra resultat tyder på att AF2-strukturer kan vara användbara för läkemedelsupptäckt", säger Roth, senior författare som har ett gemensamt utnämning vid UNC Eshelman School of Pharmacy. "Med ett nästan oändligt antal möjligheter att skapa läkemedel som träffar sitt avsedda mål för att behandla en sjukdom, kan den här typen av AI-verktyg vara ovärderligt."
Ungefär som väderprognoser eller aktiemarknadsförutsägelser fungerar AlphaFold2 genom att hämta från en enorm databas med kända proteiner för att skapa modeller av proteinstrukturer. Sedan kan den simulera hur olika molekylära föreningar (som läkemedelskandidater) passar in i proteinets bindningsställen och ger önskade effekter. Forskare kan använda de resulterande kombinationerna för att bättre förstå proteininteraktioner och skapa nya läkemedelskandidater.
För att bestämma noggrannheten hos AlphaFold2 var forskarna tvungna att jämföra resultaten från en retrospektiv studie med resultaten från en prospektiv studie. En retrospektiv studie involverar forskare som matar de förutsägelseprogramvaruföreningar som de redan vet binder till receptorn. Medan en prospektiv studie kräver att forskare använder tekniken som en ny tabell och sedan matar AI-plattformen med information om föreningar som kan eller inte kan interagera med receptorn.
Forskare använde två proteiner, sigma-2 och 5-HT2A, för studien. Dessa proteiner, som tillhör två olika proteinfamiljer, är viktiga i cellkommunikation och har varit inblandade i neuropsykiatriska tillstånd som Alzheimers sjukdom och schizofreni.
5-HT2A-serotoninreceptorn är också huvudmålet för psykedeliska droger som är lovande för behandling av ett stort antal neuropsykiatriska sjukdomar.
Roth och kollegor valde dessa proteiner eftersom AlphaFold2 inte hade någon tidigare information om sigma-2 och 5-HT2A eller de föreningar som kan binda till dem. Tekniken fick i huvudsak två proteiner som den inte tränades på – vilket i huvudsak gav forskarna ett "blankt blad".
Först matade forskare AlphaFold-systemet med proteinstrukturerna för sigma-2 och 5-HT2A, vilket skapade en förutsägelsemodell. Forskare fick sedan tillgång till fysiska modeller av de två proteinerna som producerades med hjälp av komplex mikroskopi och röntgenkristallografitekniker. Med en knapptryckning riktades så många som 1,6 miljarder potentiella läkemedel till de experimentella modellerna och AlphaFold2-modellerna. Intressant nog hade varje modell olika läkemedelskandidatresultat.
Trots att modellerna har olika resultat, visar de mycket lovande för läkemedelsupptäckt. Forskare fastställde att andelen föreningar som faktiskt förändrade proteinaktiviteten för var och en av modellerna var cirka 50 % och 20 % för sigma-2-receptorn respektive 5-HT2A-receptorerna. Ett resultat på mer än 5 % är exceptionellt.
Av hundratals miljoner potentiella kombinationer aktiverades 54 % av läkemedel-protein-interaktionerna med sigma-2 AlphaFold2-proteinmodeller framgångsrikt genom en bunden läkemedelskandidat. Den experimentella modellen för sigma-2 gav liknande resultat med en framgångsfrekvens på 51 %.
"Detta arbete skulle vara omöjligt utan samarbete mellan flera ledande experter vid UCSF, Stanford, Harvard och UNC-Chapel Hill," sa Roth. "Framöver kommer vi att testa om dessa resultat kan vara tillämpliga på andra terapeutiska mål och målklasser."
Mer information: Jiankun Lyu et al, AlphaFold2 strukturer mallligand discovery, Science (2024). www.science.org/doi/10.1126/science.adn6354
Journalinformation: Vetenskap
Tillhandahålls av University of North Carolina Health Care
