Ingenting lever för evigt, men jämfört med andra celler i kroppen är hematopoetiska stamceller (HSC) anmärkningsvärt långlivade. HSC:er är blodbildande celler – de ger upphov till snabbt delande progenitorceller, som i sin tur genererar hundratals miljarder celler för att uppfylla det dagliga behovet av syrelevererande röda blodkroppar, sjukdomsbekämpande vita blodkroppar och blodproppbildande blodplättar.
HSCs förblir vanligtvis vilande i benmärgen, men de har förmågan att aktivera och fylla på blodkroppar kontinuerligt, vilket bibehåller en relativt ungdomlig profil under en organisms liv. Vad är hemligheten med långlivade HSCs som avvärjer effekterna av åldrande? Ett team ledd av forskare vid Baylor College of Medicine har avslöjat i Nature Cell Biology att enzymet cyklofilin A, som produceras i stora mängder i HSC, är nyckeln för att dessa celler ska behålla sin regenerativa potential och avvärja effekterna av åldrande.
"En drivkraft för cellulärt åldrande är ackumuleringen av proteiner som har nått slutet av sin livslängd", säger motsvarande författare Dr André Catic, biträdande professor och CPRIT Scholar i cancerforskning vid Huffington Center on Aging i Baylor. "Med åldern tenderar proteiner att felveckas, aggregeras och ackumuleras inuti cellen, vilket leder till giftig stress som kan störa cellfunktionen."
Celler som ofta deltar i celldelning, som progenitorceller, kan göra sig av med proteinaggregat genom utspädning. Å andra sidan möter långlivade HSC:er, som inte delar sig ofta, problemet med ackumulering av felveckade proteiner och efterföljande giftig stress. Ändå förblir HSC:er ogenomträngliga för åldrande. Hur gör de det?
"Att förstå de molekylära mekanismerna som bidrar till HSCs åldrande bidrar inte bara till området för normal HSC-biologi, utan kan också ha betydande klinisk relevans för cancerbehandling", säger den första författaren till arbetet, Dr Lauren Maneix, som var på Catic-labbet medan du arbetar med detta projekt.
Tidigare studier har visat att däggdjursceller uttrycker flera hundra molekylära chaperoner, proteiner som bevarar eller förändrar den tredimensionella konformationen hos existerande proteiner. Cyklofiliner, en av de vanligaste chaperonerna, har varit inblandade i åldringsprocessen. Hur de påverkar cellulära proteiner har dock inte studerats tidigare.
Genom att arbeta med möss karakteriserade forskarna först proteininnehållet i HSC:er och upptäckte att cyklofilin A är en vanlig chaperon. Ytterligare experiment visade att uttrycket av cyklofilin A minskade signifikant i åldrade HSC:er och genetiskt eliminering av cyklofilin A accelererade naturligt åldrande i stamcellsfacket. Återinförande av cyklofilin A i åldrade HSC:er förbättrade däremot deras funktion. Tillsammans stöder dessa fynd cyklofilin A som en nyckelfaktor för livslängden för HSCs.
Därefter undersökte teamet de proteiner som cyklofilin A interagerar med och bevarar deras stabilitet. "Vi fann att proteiner berikade i i sig störda regioner är vanliga mål för chaperonen," sa Catic.
Inneboende störda proteiner ändrar naturligt sin 3D-konformation för att interagera med olika proteiner, nukleinsyror eller andra molekyler. Följaktligen reglerar proteiner rika på i sig störda regioner många cellulära processer genom att främja specifika aktiviteter mellan molekyler.
"På grund av sin flexibla natur är proteiner som är naturligt störda i sig benägna att aggregeras. Cyklofilin A stöder dessa proteiner i att uppfylla sina funktioner och förhindrar dem samtidigt från att klumpa ihop sig", sa Catic.
Dessutom tyder resultaten på att cyklofilin A interagerar med i sig störda proteiner från ögonblicket för deras syntes. "När dessa proteiner tillverkas, ser cyklofilin A till att de håller lämpliga konformationer och hålls på tillräckliga nivåer," sa Catic. "Genetisk utarmning av cyklofilin A resulterar i att stamceller på ett tydligt sätt saknar i sig störda proteiner."
"För första gången visade vår studie att produktion av störda proteiner och upprätthållande av den strukturella mångfalden av proteinerna i en cell spelar en roll i HSC-åldring," sa Maneix.
Medförfattare Polina Iakova, Charles G. Lee, Shannon E. Moree, Xuan Lu, Gandhar K. Datar, Cedric T. Hill, Eric Spooner, Jordon C. K. King, David B. Sykes, Borja Saez, Bruno Di Stefano, Xi Chen, Daniela S. Krause, Ergun Sahin, Francis T. F. Tsai, Margaret A. Goodell, Bradford C. Berk och David T. Scadden bidrog också till denna studie.
Mer information: Laure Maneix et al, Cyclophilin A stöder translation av i sig störda proteiner och påverkar hematopoetisk stamcells åldrande, Nature Cell Biology (2024). DOI:10.1038/s41556-024-01387-x
Journalinformation: Naturcellbiologi
Tillhandahålls av Baylor College of Medicine
