Abstrakt:
Cellulär hushållning är en avgörande process som upprätthåller cellulär homeostas och säkerställer korrekt funktion. Autofagi, en grundläggande aspekt av cellulär hushållning, spelar en avgörande roll för att bryta ner skadade organeller, felveckade proteiner och andra cellulära skräp. Nya framsteg inom forskning har gett en djupare förståelse av de molekylära mekanismerna bakom autofagi och dess reglering. Denna recension syftar till att heltäckande sammanfatta den nuvarande kunskapen om autofagi, och lyfta fram nyckelfynd och framväxande begrepp inom området. Vi diskuterar de olika typerna av autofagi, inklusive makroautofagi, mikroautofagi och chaperonförmedlad autofagi, och utforskar deras specifika roller och reglering. Dessutom undersöker vi signalvägarna och regulatoriska proteiner som är involverade i autofagi initiering och exekvering, vilket belyser det komplexa samspelet mellan autofagi och olika cellulära processer. Att förstå mekanismerna för autofagi och dess reglering är av stor betydelse, eftersom dysreglering av autofagi har varit inblandad i många mänskliga sjukdomar, inklusive neurodegenerativa störningar, cancer och metabola sjukdomar. Genom att syntetisera aktuella forskningsrön ger denna översikt en grund för framtida undersökningar och terapeutiska interventioner som syftar till att modulera autofagi för sjukdomsbehandling.
Sökord: Autofagi, Makroautofagi, Mikroautofagi, Chaperone-medierad autofagi, Signaleringsvägar, Cellulär homeostas, Sjukdomsimplikationer.
Introduktion:
Cellulär hushållning är en viktig process som omfattar olika mekanismer för att upprätthålla cellulär integritet, funktion och överlevnad. Autophagy, en central aktör inom cellulär hushållning, involverar nedbrytning och återvinning av cellulära komponenter för att säkerställa korrekt cellulär funktion. De senaste åren har vi sett anmärkningsvärda framsteg när det gäller att förstå de molekylära mekanismerna och regleringen av autofagi, vilket ger insikter om dess väsentliga roller för att upprätthålla cellulär homeostas och förebygga sjukdomar.
Typer av autofagi:
Autophagy omfattar flera distinkta typer, var och en med unika egenskaper och mekanismer:
1. Makroautofagi:
Makroautofagi är den mest välstuderade typen av autofagi. Det involverar sekvestrering av cytoplasmatiska komponenter, inklusive skadade organeller och proteinaggregat, i dubbelmembranvesiklar som kallas autofagosomer. Dessa autofagosomer smälter sedan samman med lysosomer, vilket leder till nedbrytning av det uppslukade materialet och återvinning av de resulterande byggstenarna.
2. Mikroautofagi:
Mikroautofagi involverar direkt uppslukning av cytoplasmatiskt material av lysosomer utan bildandet av autofagosomer. Denna process är mindre välkänd jämfört med makroautofagi men spelar en avgörande roll för näringsinsamling under svält och avlägsnande av skadade proteiner och organeller.
3. Chaperone-medierad autofagi:
Chaperone-medierad autofagi riktar sig selektivt mot specifika proteiner för nedbrytning. Till skillnad från makroautofagi och mikroautofagi involverar chaperonförmedlad autofagi inte bildandet av autofagosomer. Istället känner chaperoneproteiner igen och levererar specifika proteiner till lysosomer för nedbrytning.
Signalvägar och reglering av autofagi:
Initieringen och utförandet av autofagi regleras hårt av olika signalvägar och regulatoriska proteiner:
1. mTOR-signalväg:
Däggdjursmålet för rapamycin (mTOR) signalväg fungerar som en central regulator av autofagi. Hämning av mTOR, ofta utlöst av näringsbrist eller stresstillstånd, främjar initiering av autofagi.
2. AMPK-signalväg:
Den AMP-aktiverade proteinkinas (AMPK) signalvägen är en annan viktig regulator av autofagi. Aktivering av AMPK, ofta som svar på energistress, stimulerar autofagi för att upprätthålla cellulär energibalans.
3. ULK1 Complex:
Det unc-51-liknande kinas 1 (ULK1)-komplexet är en nyckelinitiator till autofagi. Den består av ULK1, ATG13, FIP200 och Atg101 och spelar en avgörande roll vid bildandet av autofagosomer.
4. PI3K klass III-komplex:
Klass III fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K)-komplexet, som består av VPS34, Beclin 1, ATG14L och andra proteiner, är involverat i kärnbildningen och bildandet av fagoforen, som så småningom utvecklas till en autofagosom.
5. Två Ubiquitin-liknande konjugationssystem:
Autofagi involverar två ubiquitinliknande konjugationssystem:Atg12-Atg5-Atg16L1-konjugationssystemet och LC3-PE-konjugationssystemet. Dessa system spelar väsentliga roller i autofagosomerbildning, förlängning och mognad.
Konsekvenser för mänskliga sjukdomar:
Dysregulation av autofagi har associerats med olika mänskliga sjukdomar:
1. Neurodegenerativa störningar:
Nedsatt autofagi bidrar till ackumuleringen av felveckade proteiner och skadade organeller, vilket är kännetecken för neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons sjukdomar.
2. Cancer:
Autofagi spelar en dubbel roll vid cancer. Det kan främja tumörundertryckning genom att eliminera skadade organeller och förhindra genomisk instabilitet. Men i etablerade tumörer kan autofagi stödja tumörtillväxt och överlevnad under näringsbegränsande förhållanden.
3. Metaboliska sjukdomar:
Autofagi är avgörande för att upprätthålla metabolisk homeostas. Dysreglering av autofagi har varit inblandad i fetma, typ 2-diabetes och andra metabola störningar.
Slutsats:
Cellulär hushållning är avgörande för att upprätthålla cellulär hälsa och funktion, och autofagi spelar en central roll i denna process. Framsteg inom forskningen har avsevärt förbättrat vår förståelse av autofagi och dess reglering, vilket belyser dess konsekvenser för olika mänskliga sjukdomar. Ytterligare undersökning av de molekylära mekanismerna bakom autofagi har ett stort löfte för att utveckla nya terapeutiska strategier för att modulera autofagi för sjukdomsbehandling och förebyggande.
