Deras forskning, publicerad i den prestigefyllda tidskriften Molecular Cell, beskriver den aldrig tidigare skådade processen för hur viruset tar över lungcellernas maskineri, kapar deras funktioner och använder dem för att replikera sig själv, vilket så småningom orsakar omfattande skador och celldöd.
Forskarna visste från tidigare arbete att viruset använder en mänsklig cells maskineri, kallat endoplasmatiskt retikulum (ER), för att göra kopior av sig själv. I friska celler gör ER också proteiner och lipider (fetter) som behövs av cellen. Men hur viruset får kontroll över akuten – i huvudsak "kapar" det – var inte klart.
Teamet, ledd av Pei-Yong Shi, PhD, professor och ordförande för Institutionen för biokemi och molekylärbiologi vid McGovern Medical School vid UTHealth Houston, och leds av Juan Jose Buey-Ramos, PhD, professor i virologi i Institutionen för infektionssjukdomar vid MD Anderson, använde banbrytande bildbehandling och andra tekniker för att spåra virusets hela livscykel i realtid inuti lungceller.
De fann att viruset inducerar bildandet av specialiserade ER-membranstrukturer, kallade sfärer. Dessa sfärer blir navet och epicentret för virusinfektionen, där virala proteiner tillverkas och nya kopior av viruset sätts ihop.
"Med hjälp av avancerad mikroskopi och korrelativ ljus- och elektronmikroskopi fann vi att viruset omprogrammerar ER-membranet, vilket tvingar cellen att göra dessa unika sfärer, som fungerar som minifabriker för att underlätta effektiv virusreplikation", säger Shi, motsvarande författare. "Det var fantastiskt att se den anmärkningsvärda effektiviteten och hastigheten med vilken viruset kapar akuten och förvandlar den till sitt primära replikeringscenter."
Sfärulerna bildas runt två virala proteiner, kallade nsp6 och nsp7. Dessa proteiner är väsentliga för viral replikation och, när de hämmas i tidigare experiment, försämrar de kraftigt viral replikation.
Forskarna observerade också att för mycket sfingomyelin, en typ av lipid, ackumuleras i sfärerna. Även om teamet ännu inte helt förstår sfingomyelins roll, är det känt att modulera membrankrökning och fluiditet, och det är viktigt för bildandet av många små "transportvesiklar" som knoppar från sfärerna. Dessa vesiklar bär nymonterat viralt RNA in i närliggande oinfekterade celler, redo att starta processen på nytt.
"Den anmärkningsvärda omvandlingen vi observerade av ER till sfärer har inte rapporterats för andra virus. Denna oöverträffade usurpation och transformation av värdens ER, tillsammans med närvaron av sfingomyelin, skulle potentiellt kunna riktas mot terapeutisk intervention," sa Shi.
Ytterligare studier behövs för att förstå den exakta rollen av sfärulerna och sfingomyelin i viral replikation. Detta arbete ger dock viktiga nya insikter om viral patogenes och potentiella mål för utvecklingen av nya antivirala läkemedel.
