Typ av DNA-skada: Olika typer av DNA-skador kräver specifika reparationsvägar. Till exempel kan dubbelsträngsbrott (DSB) repareras genom antingen homolog rekombination (HR) eller icke-homolog ändfogning (NHEJ). HR kräver en homolog mall, såsom systerkromatiden, för att korrekt reparera DSB, medan NHEJ direkt ligerar de trasiga DNA-ändarna utan en mall.
Cellulär kontext: Valet av DNA-reparationsväg kan också påverkas av det cellulära sammanhanget. Till exempel, i aktivt delande celler, är HR den dominerande vägen för DSB-reparation, eftersom den säkerställer korrekt reparation med hjälp av systerkromatiden som mall. Däremot förlitar sig vilande eller terminalt differentierade celler primärt på NHEJ för DSB-reparation, eftersom HR kräver DNA-replikation för att generera en systerkromatidmall.
Tillgänglighet för reparationskomponenter: Tillgängligheten och aktiviteten hos DNA-reparationsproteiner och kofaktorer spelar en avgörande roll för att bestämma valet av reparationsväg. Till exempel, om HR-proteiner som BRCA1, BRCA2 eller Rad51 är muterade eller kompromitterade, försämras HR och celler kan övervägande använda NHEJ för DSB-reparation.
Cellulära signalvägar: DNA-skada utlöser olika cellulära signalvägar som kan påverka valet av DNA-reparationsvägar. Till exempel, aktiveringen av ATM (ataxi-telangiectasia mutated) och ATR (ataxi-telangiectasia och Rad3-relaterade) proteinkinaser som svar på DNA-skada främjar HR genom att stabilisera replikationsgafflarna och aktivera HR-faktorer.
Ändringar efter översättning: Post-translationella modifieringar av DNA-reparationsproteiner kan modulera deras aktivitet och interaktioner, och därigenom påverka valet av DNA-reparationsväg. Till exempel kan fosforylering av specifika rester på HR-proteiner med ATM eller ATR förbättra deras rekrytering till DNA-skadaställen och stimulera HR-aktivitet.
Epigenetiska modifieringar: Epigenetiska modifieringar, såsom DNA-metylering och histonmodifieringar, kan påverka tillgängligheten och reparationen av skadat DNA. Till exempel är heterokromatinregioner, som är tätt packade och transkriptionellt undertryckta, mer benägna att skada DNA och kan repareras mindre effektivt jämfört med eukromatinregioner.
Sammantaget integrerar celler olika faktorer, inklusive typen av DNA-skada, cellulär kontext, tillgänglighet av reparationskomponenter, cellulära signalvägar, posttranslationella modifieringar och epigenetiska modifieringar, för att välja lämplig DNA-skadareparationsväg. Detta säkerställer effektiv och korrekt reparation av DNA-skador, bevarar genomets integritet och förhindrar ackumulering av mutationer som kan leda till sjukdomar som cancer.
