Dina celler måste ta sig runt. Till exempel måste immunceller ströva runt i din kropp för att lokalisera infektionsställen, och neuroner måste migrera till specifika positioner i hjärnan under utvecklingen. Men celler har inga ögon för att se vart de är på väg. Istället, som en hund som nosar upp källan till några läckra dofter, kommer en cell på hur man tar sig till ett mål genom att upptäcka kemikalier i sin miljö genom receptorer som peppras över cellens yta. Till exempel kommer platsen för en infektion att avge vissa molekyler, och en vit blodkropp kommer att följa detta spår av signaler för att hitta sin källa.

Att förstå hur celler migrerar genom att läsa signaler i sin miljö är en grundläggande del av att veta hur levande system, från immunceller i människokroppen till encelliga organismer som lever i jordar, fungerar. Nytt arbete från Caltechs Matt Thomsons laboratorium, biträdande professor i beräkningsbiologi och Heritage Medical Research Institute Investigator, ger nya insikter om hur celler migrerar och svarar på information i sina miljöer. Forskningen beskrivs i en artikel som publiceras i tidskriften Cell Systems den 8 juni.

Biologer har traditionellt sett förstått cellmigrationsprocessen med en enkel modell. I denna modell avbildas en cells miljö som en gradient av signalkoncentrationer, med en mycket hög koncentration som kommer från en källa (som det tidigare nämnda exemplet på infektion) som mjukt minskar längre bort från källan. Som ett exempel, föreställ dig att släppa en droppe färgat färgämne i vatten. Vattnet i omedelbar närhet av där färgämnet placeras skulle bli starkt färgat; med avstånd från den källan skulle färgen gradvis minska i intensitet.

Men den här enkla modellen replikerar faktiskt inte hur den röriga, komplexa miljön i levande vävnader ser ut.

"Om du ville konstruera celler för att göra någon uppgift i kroppen för biomedicinska tillämpningar - som att döda tumörer - kommer den cellen att behöva veta hur man hanterar verkliga miljöer, inte bara den förenklade miljön i en labbrätt", säger doktorand student Zitong Jerry Wang, studiens första författare.

I vävnader rör sig celler runt genom en trasslig väv av proteiner som kallas den extracellulära matrisen (ECM). Här flyter kemiska signaler inte bara fritt – de håller sig till själva ECM, vilket skapar en signalmiljö som inte ser ut som en jämn gradient, utan snarare en fläckig, nätverksliknande röra av klustrade molekyler.

Hur lokaliserar celler källan till signalmolekyler för att navigera i den verkliga, röriga miljön i vävnader? Den traditionella gradientmodellen för cellmigrering, där cellen smidigt följer sin lokala signalkoncentrationsgradient, fungerar inte i denna realistiska miljö, för även om cellen kan upptäcka en fläck med relativt hög signalkoncentration, kan den inte röra sig från det lokala maximumet. för att hitta den faktiska signalkällan. Med andra ord, cellen fastnar vid lokala fläckar med höga koncentrationer, men kan faktiskt inte ta sig dit den behöver gå. Föreställ dig till exempel att du försöker toppa ett berg genom att bara röra dig uppför – du kan fastna på toppen av en mindre mellanliggande kulle, eftersom du i en riktig bergig miljö kan behöva ta dig ner i vissa områden för att nå den högsta toppen .

För att förstå hur celler hanterar detta motiverades teamet av experimentella observationer som gjorts i jästceller som visar att när cellerna känner av feromoner, arrangerar de om receptorerna på sina ytor så att fler receptorer placeras nära områden med hög signalkoncentration. Teamet var också fascinerad av det faktum att dynamisk receptoromläggning hade observerats i en mängd olika system - vissa mänskliga celltyper som T-celler och neuroner kan omarrangera sina receptorer, och till och med gräshoppor sveper aktivt sina antenner (som innehåller luktreceptorer) genom rymden som de rör sig, vilket avsevärt förbättrar deras förmåga att navigera till källan till fläckiga luktplymer.

Med detta i åtanke utvecklade teamet en datormodell där cellulära receptorer aktivt kunde omfördela sig själva som svar på signaler, baserat på kända molekylära mekanismer för receptoromfördelning. I denna dynamiska modell fastnar inte celler i områden med lokal koncentration och kan hitta den verkliga signalkällan. Efter denna receptoroptimering var cellulär navigering 30 gånger effektivare, och modellen matchade exakt det faktiska cellulära beteendet observerat i vävnad. Även om receptoromläggning hade observerats i otaliga system, är detta arbete det första som visar att det spelar en avgörande, funktionell roll i cellnavigering.

"I en kommande artikel beskriver vi hur receptoromfördelningsmekanismen vi modellerade exakt implementerar det som kallas ett Bayesian-filter, vilket är en välkänd målspårningsalgoritm som används aktivt inom robotik idag", förklarar Wang. "Så celler i vår kropp kan faktiskt använda en liknande algoritm för navigering som autonoma fordon som självkörande bilar."

Den nya modellen är avgörande för att förstå verkliga cellulära system som är relevanta för människors hälsa. "Under lång tid kunde människor faktiskt inte avbilda sig i vävnader, så det var okänt hur vävnadsmiljön ens såg ut", säger Wang. "Forskare skulle ta ut celler ur kroppen och studera hur de rör sig i en labbskål, med jämnt spridande gradienter av signaler som släpps ut från en pipett. Men nu vet vi att detta verkligen inte är vad som händer i den verkliga miljön, som är fläckvis och komplicerat. Detta arbete har inspirerat oss att faktiskt upprätta ett samarbete med läkare för att avbilda fler vävnadsprover för att bättre förstå miljön in vivo."

Den här forskningen inspirerades särskilt av neurovetenskapens principer och hur neuroner bearbetar information om signaler i sina miljöer.

"Den sensoriska informationen som en organism får i sin naturliga miljö är mycket strukturerad spatiotemporally, vilket innebär att den varierar över tid och i rymden på grund av statistiska regelbundenheter som är inneboende i naturliga stimuli," säger Wang. "Neurovetenskapsmän har funnit att neurala sensoriska bearbetningssystem, såsom retinal bearbetning och auditiv bearbetning, har anpassats till den statistiska egenskapen hos de signaler som de utsätts för - den visuella eller auditiva signalen i djurets naturliga miljö."

"Vi vet att en cell också lever i rumsligt strukturerad miljö, så vi konstruerade först statistiska modeller av naturliga cellmiljöer i både jord och vävnad från både bilddata och simulering, och använde sedan informationsteori för att fråga hur en cells sensoriska bearbetningssystem - i detta fallet, distribution av receptorer – är relaterad till den statistiska strukturen i cellens miljö.

"Vi blev förvånade över att finna att den här allmänna principen från neurovetenskapen gäller även för individuella cellers skala, speciellt receptorfördelningar som finns på celler förbättrar drastiskt informationsinhämtningen i naturliga miljöer. Dessutom visar vi samma kopplingsgrad till cellnavigering. Adaptiv omarrangering av receptorer som observeras på celler förbättrar avsevärt cellnavigering men bara i naturliga miljöer som vävnad. Detta väcker frågan om det finns andra aspekter av cellbiologi som också kan förstås bättre när de sätts i sammanhanget med en cells naturliga livsmiljö, t.ex. cell-cell kommunikation."