Med hjälp av en kombination av avancerade tekniker har forskare vid University of California, San Francisco (UCSF) avslöjat de grundläggande mekanismerna genom vilka piezoproteiner omvandlar mekaniska signaler till elektriska signaler. Deras resultat, publicerade i tidskriften Nature, kastar ljus över den molekylära grunden för trycksensation och banar väg för potentiella terapeutiska interventioner riktade mot Piezo-proteiner i olika sjukdomar.
Piezoproteiner är jonkanaler som tillåter joner att flöda över cellmembranet, vilket förändrar cellens elektriska potential. Tidigare studier hade identifierat piezoproteiner som väsentliga komponenter i mekanosensoriska neuroner, som känner av och svarar på mekaniska stimuli. Den exakta mekanismen för hur dessa proteiner omvandlar mekanisk kraft till elektriska signaler förblev dock svårfångad.
I den aktuella studien fokuserade forskarna på Piezo1, ett av de två kända Piezo-proteinerna i däggdjur. Med hjälp av kryo-elektronmikroskopi (cryo-EM), en banbrytande teknik för att visualisera proteiner på atomnivå, tog forskarna detaljerade bilder av Piezo1 i olika konformationer. Detta gjorde det möjligt för dem att identifiera viktiga strukturella förändringar som inträffar som svar på mekanisk kraft.
Forskarna fann att Piezo1 är sammansatt av tre blad som bildar en propellerliknande struktur. När mekanisk kraft appliceras roterar dessa blad i förhållande till varandra, vilket gör att kanalen öppnas och låter joner flöda. Denna konformationsförändring utlöses av en specifik region av proteinet som kallas "gating spring", som fungerar som en molekylär switch.
"Vi fann att spärrfjädern är en flexibel länk som förbinder två av bladen", förklarar seniorförfattaren Dr. Yifan Cheng, professor i cellulär och molekylär farmakologi vid UCSF. "När kraft appliceras sträcks denna länk, vilket leder till att bladen roterar och kanalen öppnas."
Denna studie ger en strukturell grund för att förstå hur piezoproteiner fungerar som mekaniska sensorer. Det kan få konsekvenser för utvecklingen av läkemedel som riktar sig mot Piezo-proteiner för att modulera mekanosensation, vilket potentiellt kan leda till nya behandlingar för tillstånd som kronisk smärta, hörselnedsättning och hjärt-kärlsjukdomar.
"Våra resultat främjar vår förståelse av hur piezoproteiner fungerar och öppnar nya vägar för att utforska dessa proteiners roll i människors hälsa och sjukdomar", säger Dr. Cheng.
